Cléis BEAULIEU thesis defenceSous la direction du Dr Guy Lenaers

The June 25, 2026

Jeudi 25 juin 2026 | Amphithéâtre ICO.

GClinical, genetic and pathophysiological characterization of ACO2-linked Hereditary Optic Neuropathies

"Variants in ACO2, encoding the mitochondrial aconitase, cause blinding diseases called Hereditary Optic Neuropathies, characterized by degeneration of the neurons constituting the optic nerve and leading to visual loss of variable severity among individuals, with the more severe forms leading to legal blindness. These isolated optic atrophies are inherited in a dominant or recessive mode. Bi-allelic variants in ACO2 can also cause rare severe syndromic diseases, the most frequently reported form being infantile cerebellar-retinal degeneration, characterized by cerebellar and retinal degeneration associated with a large spectrum of extra-ocular symptoms. These diseases still lack proper characterization and treatment. To better understand these pathologies, we conducted a retrospective case series of the clinical and genetic spectrum of ACO2-linked dominant optic atrophy in a cohort of 49 patients recently diagnosed with a monoallelic ACO2 variant. This study confirmed the high clinical heterogeneity and uncovered retinal abnormalities in a few patients. We also reported 12 previously undescribed variants, including the deletion of the whole exon 9, supporting the importance of searching for large genomic rearrangements in ACO2 in patients without a molecular diagnosis. To gain insight into ACO2 pathophysiology, we performed functional and multi-omic analyses of patient-derived skin fibroblasts from patients harbouring ACO2 variants and exhibiting dominant and recessive optic atrophy and infantile cerebellar-retinal degeneration. This study revealed decreased ACO2 expression as well as its cytoplasmic counterpart ACO1, decreased ACO2 protein levels and mtDNA quantity in patient fibroblasts. Metabolomic and transcriptomic analyses revealed a pro-proliferative expression profile as well as a downregulation of immune pathways, associated with amino acid metabolism dysregulation and citrate accumulation. Together, these studies provided further knowledge of ACO2-linked inherited diseases and opened perspectives for further studies and potential therapeutic strategies."

Caractérisation clinique, génétique et physiopathologique des neuropathies optiques héréditaires associées au gène ACO2

"Les variants du gène ACO2, codant l’aconitase mitochondriale, sont à l’origine de maladies cécitantes appelées Neuropathies Optiques Héréditaires, caractérisées par une dégénérescence des neurones formant le nerf optique et aboutissant à une perte de vision de sévérité variable d’un individu à l’autre, les formes les plus sévères menant à la cécité légale. Ces atrophies optiques isolées peuvent être de transmission dominante ou récessive. Les variants bi-alléliques d’ACO2 peuvent également causer des atteintes syndromiques sévères et rares, dont la forme la plus documentée est la dégénérescence cérébello-rétinienne infantile, caractérisée par une dégénérescence du cervelet et de la rétine associée à un large éventail de symptômes extra-oculaires. Les connaissances de ces pathologies sont encore limitées et il n’existe aucun traitement à l’heure actuelle. Afin d’améliorer les connaissances de ces pathologies, nous avons mené une étude de cas rétrospective du spectre clinique et génétique de l’atrophie optique dominante liée à ACO2 dans une cohorte de 49 patients nouvellement diagnostiqués avec un variant monoallélique d’ACO2. Cette étude a confirmé la grande variabilité clinique interindividuelle, et a mis en évidence des atteintes rétiniennes concomitantes avec l’atrophie optique chez quelques patients. Nous avons également reporté 12 nouveaux variants d’ACO2, dont la délétion de l’entièreté de l’exon 9, soulignant l’importance de la recherche de grands réarrangement génomiques chez les patients sans diagnostic moléculaire. Pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques associés à la déficience en aconitase, nous avons mené une étude fonctionnelle et multi-omique sur des fibroblastes de peau dérivés de patients porteurs de variants dans ACO2 et atteints d’atrophie optique isolée dominante et récessive et de dégénérescence cérébello-rétinienne infantile. Ces résultats ont mis en évidence une diminution de l’expression du gène ACO2 et de son isoforme cytoplasmique ACO1, du taux de protéine ACO2, et de la quantité d’ADN mitochondrial. Les études métabolomique et transcriptomique ont révélé un profil pro-prolifératif associé à une downrégulation de voies immunitaires, associées à des perturbations du métabolisme des acides aminés et à une accumulation du citrate. Ces études combinées ont permis d’améliorer la connaissance des atteintes héréditaires liées à ACO2, d’ouvrir de nouvelles perspectives d’études et de suggérer de potentielles pistes thérapeutiques."