Alexia Bodin thesis defence

The October 11, 2024

Vendredi 11 octobre 2024 | 14h00 | Amphithéâtre ICO.

Etude de la dynamique de la protéine TDP-43 en conditions physiologique et pathologique : implication et perspectives en recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique.

Résumé : La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative affectant les motoneurones, provoquant une paralysie progressive et entraînant le décès des patients en moyenne cinq ans après le diagnostic, sans traitement curatif disponible. Malgré les progrès de la recherche, les mécanismes physiopathologiques de la SLA restent partiellement élucidés, et l'absence de modèles représentatifs de la forme sporadique constitue un obstacle majeur à la découverte de nouvelles thérapies. Pour améliorer la compréhension de cette maladie, nous avons étudié la protéine TDP-43, un acteur central de la SLA. Dans la première partie de cette thèse, l'étude de TDP-43 en condition physiologique a révélé une nouvelle localisation de cette protéine au sein du centrosome. Grâce à la microscopie super-résolutive, nous avons précisé son ultra-localisation dans la matrice péricentriolaire et identifié des partenaires (ARNm et protéines) interagissant avec TDP-43. Cette localisation suggère de nouvelles fonctions potentielles de TDP-43, possiblement impliquées en pathologie. Dans la deuxième partie de cette thèse, pour pallier le manque de modèles représentatifs de la forme sporadique et continuer nos recherches en condition pathologique, nous avons initié la genèse d’un modèles in vivo par induction la pathologie via les propriétés prion-like de TDP-43. La réussite de ces modèles fournirait un support de recherche pour approfondir la compréhension de la SLA sporadique, étudier l'implication de la fraction centrosomale de TDP-43 en pathologie, et tester de nouvelles approches thérapeutiques sur des modèles plus fiables et représentatifs de cette forme, qui touche la majorité des patients. (1715 caractères)

Mots-clés : SLA, TDP-43, centrosome, microscopie STORM, prion-like, modèle murin.

Study of the dynamics of the TDP-43 protein in physiological and pathological conditions: implications and perspectives for research on Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Abstract : Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease affecting motor neurons, causing progressive paralysis and leading to death on average five years after diagnosis, with no curative treatment available. Despite research advancements, the pathophysiological mechanisms of ALS remain partially understood, and the lack of representative models of the sporadic form is a major obstacle to discovering new therapies. To enhance the understanding of this disease, we studied the TDP-43 protein, a central player in ALS. In the first part of this thesis, studying TDP-43 under physiological conditions revealed a new localization of this protein within the centrosome. Using super-resolution microscopy, we detailed its ultra-localization in the pericentriolar matrix and identified mRNA and protein centrosomal partners interacting with TDP-43. This localization suggests new potential functions of TDP-43, possibly implicated in pathophysiology of ALS. In the second part of this thesis, to address the lack of representative models of the sporadic form and to continue our research under pathological conditions, we initiated the development of in vivo model by inducing pathology through the prion-like properties of TDP-43. The successful development of these models would provide a research resources to deepen the understanding of sporadic ALS, study the involvement of the centrosomal fraction of TDP-43 in pathology, and test new therapeutic approaches on more reliable and representative models of this form, which affects the majority of patients.

Keywords : ALS, TDP-43, centrosome, STORM microscopy, prion-like, murine model