Valentin LACOMBE thesis defenceSous la direction du Dr Guy Lenaers

The December 1, 2025

Lundi 1 décembre 2025 | 14h30 | Amphithéâtre ICO.

Treatment of Methionine-Independent Cancers

Uncovering the mechanisms of methionine-independence of cancer cells and development of a novel antitumor combination therapy

We hypothesized that the presence of so-called methionine-independent cancer cells, which have been little studied to date, could explain the limited clinical efficacy of methionine-restriction–based therapies. We identified intra- and inter-tumoral heterogeneity in methionine dependency. Most importantly, we show that methionine-independent cells retain high methionine requirements, which they meet through increased endogenous synthesis via methionine synthase, activated by vitamin B12. This metabolic dependency on B12, in the context of exogenous methionine restriction, constitutes a vulnerability that can be leveraged for therapeutic purposes. We thus developed a treatment combining methionine and B12 deprivation. This dual therapy, highly synergistic even under partial restrictions, induces marked apoptosis in multiple methionine-independent cancer cell lines while sparing healthy fibroblasts. When translated in vivo, by combining a methionine-restricted diet with a B12 antagonist in a murine xenograft model of pancreatic adenocarcinoma, this approach demonstrated significant antitumor efficacy without hematological toxicity. These results pave the way for clinical application of this novel anticancer metabolic strategy.

Traitement des cancers méthionine-indépendants

Compréhension des mécanismes de méthionine-indépendance et développement d'une nouvelle bithérapie antitumorale

Nous avons émis l’hypothèse que la présence de cellules cancéreuses dites méthionine-indépendantes, peu étudiées jusqu’ici, pourrait expliquer l’efficacité clinique modeste des traitements basés sur la privation en méthionine. Nous avons mis en évidence une hétérogénéité intra- et inter-tumorale concernant la dépendance à cet acide aminé. Surtout, nous montrons que les cellules méthionine-indépendantes conservent des besoins élevés en méthionine, mais y subviennent via une synthèse endogène accrue par la méthionine synthase, activée par la vitamine B12. Cette dépendance métabolique en B12, dans un contexte de restriction en méthionine exogène, constitue une vulnérabilité exploitable sur le plan thérapeutique. Nous avons ainsi développé un traitement combinant une privation en méthionine et en B12. Cette bithérapie, hautement synergique même sous privations partielles, induit une apoptose marquée dans plusieurs lignées cancéreuses méthionine-indépendantes, tout en préservant les fibroblastes sains. Transposée in vivo en combinant un régime appauvri en méthionine à un antagoniste de la B12 dans un modèle murin xénogreffé par un adénocarcinome pancréatique, cette approche a démontré une efficacité antitumorale significative, sans toxicité hématologique. Ces résultats ouvrent la voie à une application clinique de cette nouvelle stratégie anticancéreuse