Alexis Richard thesis defenceSous la direction de Laurent Loufrani

The December 4, 2023

Titre : Rôle de l’homéostasie mitochondriale dans l’hypertension artérielle et l’anévrisme de l’aorte abdominale.

Lundi 04 décembre 2023 à 14h00 |  UFR Santé | Département Médecine | Amphi AMBROISE PARÉ | 28, rue Roger Amsler | ANGERS.

Mots clés : Métabolisme énergétique, microcirculation, pathologie aortique

Résumé : Les pathologies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité mondiale, où l’hypertension artérielle demeure le facteur de risque majeure par l’atteinte tant de la microcirculation que la macrocirculation, engendrant des pathologies telles que l’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA). Les conséquences de cette maladie sont bien connues contrairement au processus initiateur. Lors de ce travail, nous avons cherché à caractériser la relation entre la dysfonction mitochondriale et l’hypertension artérielle, au niveau des artères de résistances et de compliance, à l’aide d’un model murin OPA1+/- hypertendu au L-NAME ou à l’angiotensine II. Nous avons cherché à comprendre la relation entre la dysfonction mitochondriale en tant qu’élément initiateur et l’AAA provoqué soit par un régime riche en cholestérol (HCD) ou en gras (HFD) chez des souris LDLR-/- hypertendues, et avons caractérisé métaboliquement cette pathologie au niveau plasmatique et tissulaire, afin de révéler des marqueurs pronostiques. Nos résultats ont révélé un rôle protecteur de la protéine OPA1 contre les remodelages pathologiques au niveau des artères de résistance et au niveau de l’aorte abdominale. Ils ont aussi démontré une altération de l’homéostasie mitochondriale lors d’AAA provoqué par le régime HCD au niveau tissulaire, avec une diminution de l’ATP synthase et une augmentation de la mitophagie et de la fission mitochondriale. Les souris souffrant de cet AAA présentaient une altération profonde de leur profil métabolique au niveau aortique et plasmatique, principalement centrée sur une altération des métabolismes de l’oxyde nitrique, des lipides, des glucides et des acides aminés.

Title: Role of mitochondrial homeostasis in arterial hypertension and abdominal aortic aneurysm

Keywords: Energy metabolism, microcirculation, aortic disease

Abstract: Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide, where primary arterial hypertension remains a major risk factor. A chronic rise in blood pressure has a detrimental effect on both microcirculation and macrocirculation, which can lead to pathologies such as abdominal aortic aneurysm (AAA). Unfortunately, the consequences of this disease are well known, unlike the initiating process. Through this thesis, we sought to characterize the relationship between mitochondrial dynamic dysfunction and arterial hypertension, both in resistance and compliance arteries using an OPA1+/- mouse model hypertensive to L-NAME or angiotensin II. We sought to understand the relationship between disruption of mitochondrial homeostasis as an initiating element and AAA caused by either a high-cholesterol (HCD) or high-fat (HFD) diet in LDLR-/- mice hypertensive due to angiotensin II infusion, and metabolomically characterized this pathology at the plasma and tissue level, to reveal potential prognostic markers. Our results revealed a protective role of the mitochondrial fusion protein OPA1 against pathological remodeling in the resistance arteries and exclusively in the abdominal aorta. In addition, our results demonstrated a more severe impairment of mitochondrial homeostasis in AAA induced by the HCD diet at tissue level, with decreased mitochondrial biogenesis and ATP synthase as well as increased mitochondrial mitophagy and fission. Also, mice suffering from this AAA showed a profound alteration of their metabolic profile at the aortic and plasma level, mainly centered on an alteration of nitric oxide, lipid, carbohydra.