Louwana Allawa thesis defence

The November 21, 2022

Rôle de la clusterine à la phase aigüe de l'infarctus du myocarde.

Lundi 21 novembre 2022 - 14h - salle du RDC IRIS1.

Rôle de la clusterine à la phase aigüe de l’infarctus du myocarde.

Mots clés : Infarctus du myocarde, cardioprotection, clusterine, histones extracellulaires, inflammation

L’infarctus du myocarde (IDM) est une pathologie décrite comme étant la mort massive des cellules myocardiques à la suite d’une ischémie prolongée. La reperfusion, bien qu’elle soit essentielle pour sauver le myocarde ischémique, est elle-même à l’origine de lésions irréversibles. Les recherches se poursuivent dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour protéger le cœur contre les lésions d’ischémie/reperfusion (I/R). Récemment, un effet cardioprotecteur de la clusterine (CLU) exogène, une chaperonne extracellulaire, a été démontré in vivo. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires restent à élucider. L’objectif de cette thèse était de tester l’hypothèse que la CLU exerce son effet cardioprotecteur en neutralisant les propriétés cytotoxiques et inflammatoires des histones extracellulaires, signaux de dangers endogènes libérés par les cellules mortes post-IDM. Dans ce travail, nous avons déterminé la cinétique de la libération de la CLU, des histones et de la formation des complexes CLU-histones au décours de l’IDM. Nous avons aussi analysé l’effet cardioprotecteur de la CLU dans des modèles in vitro et pré-clinique d’IDM. Enfin, nous avons recherché les voies de signalisation inflammatoires modulées par la CLU dans le contexte de l’IDM. Les résultats montrent que la CLU forme des complexes avec les histones extracellulaires et exerce son effet cardioprotecteur en réduisant la cytotoxicité induite par les histones extracellulaires et l’activité de l’inflammasome dans le contexte des lésions d’I/R. Ces données suggèrent qu’une stratégie thérapeutique impliquant la CLU et ciblant les histones extracellulaires pourrait diminuer les lésions d’I/R.

Role of clusterin in the acute phase of myocardial infarction.

Keywords : Myocardial infarction, cardioprotection, clusterin, extracellular histones, inflammation

Myocardial infarction (MI) is defined as a massive myocardial cell death following prolonged ischemia. Reperfusion, although essential for ischemic myocardium salvage, can itself induce irreversible myocardial injury. Therefore, research is ongoing to discover new therapeutic targets to protect the heart against ischemia/reperfusion (I/R) injuries. Recently, a cardioprotective effect of exogenous clusterin (CLU), an extracellular chaperone, in reducing myocardial infarct size has been demonstrated in vivo. However, the molecular and cellular mechanisms remain to be elucidated. The aim of this thesis was to hypothesize that CLU exerts its protective effect on MI by neutralizing the cytotoxic and inflammatory properties of extracellular histones, damage-associated molecular patterns released by dead cells after MI. In this work, we determined the kinetics of CLU and histone release and CLU-histone complexes formation during MI. We thus analyzed the existence of the cardioprotective effect of CLU in vitro and preclinical models of MI. Finally, we investigated the inflammatory signaling pathways modulated by CLU in the context of MI. The results show that CLU forms complexes with extracellular histones and exerts its cardioprotective effect by reducing histone-induced cytotoxicity and inflammasome activity in the context of I/R injuries. These data suggest that a therapeutic strategy involving CLU and targeting extracellular histones could reduce I/R injuries.