Anne-Sophie Garnier thesis defenceThesis director : Marie Briet

The December 5, 2023

"Mécanismes impliqués dans le remodelage artériel associé à la maladie rénale chronique"

Mardi 05 décembre 2023 à 14h00 | Salle de conférence RDC bâtiment IRIS1.

Résumé : La maladie rénale chronique (MRC) s’accompagne d’un risque cardiovasculaire (CV) accru qui persiste malgré la prise en charge des facteurs de risque CV classiques. Les patients atteints de MRC présentent un remodelage artériel inadapté et une augmentation de la rigidité artérielle, deux facteurs contributifs significatifs de la survenue d’événements CV chez ces patients. Dans ce travail de thèse, nous avons fait l’hypothèse que l’environnement biochimique associé à la MRC, en particulier l’exposition à des produits de dégradation de l’urée et à un état inflammatoire chronique, pouvait affecter la fonction et le remodelage artériel. Dans une première étude, nous avons montré que la carbamylation des protéines était associée à un remodelage hypotrophique des artères de petit calibre dans un modèle murin. In vitro, l’exposition de cellules musculaires lisses vasculaires au cyanate de sodium était associée à une diminution de leurs capacités de migration et de prolifération. Dans une deuxième étude, l’effet d’un traitement ciblant l’Interleukine-1 beta, médiateur central de l’inflammation, dont l’expression systémique et vasculaire était augmentée chez des patients ayant une MRC, a été évalué. Le traitement par anakinra était associé à une amélioration de la fonction endothéliale et du remodelage artériel dans un modèle murin de MRC induite par néphrectomie 5/6e. Ainsi, ce travail de thèse montre, expérimentalement, que l’environnement urémique, en particulier la carbamylation et l’état inflammatoire chronique, a un impact significatif sur le remodelage et la fonction vasculaire, indépendamment de la pression artérielle.

mots-clés : maladie rénale chronique, remodelage artériel, carbamylation, interleukine-1 beta

Abstract : Chronic kidney disease (CKD) is accompanied by an increased cardiovascular (CV) risk despite the management of traditional CV risk factors. CKD patients exhibit a maladaptive arterial remodeling and an increased arterial stiffness. These parameters are significant contributing factors for the occurrence of CV events in the context of CKD. In this thesis, we have hypothesized that the biochemical environment associated with CKD, in particular the exposure to urea degradation products and chronic inflammatory state, could affect arterial function and remodeling. In the first study, we showed a hypotrophic remodeling of the resistance arteries in a murine model of protein carbamylation induced by exposure to sodium cyanate.    In vitro, vascular smooth muscle cells exposed to sodium cyanate had reduced capacities of migration and proliferation. In the second study, we first observed an increase in the expression of interleukin-1 beta in the plasma and the small arteries isolated from CKD patients.  In a murine model of CKD induced by 5/6e nephrectomy, a treatment with anakinra, an il-1 receptor antagonist, significantly improved the endothelial dysfunction and arterial remodeling. In conclusion, uremic biochemical environment, particularly carbamylation and chronic inflammatory states participate to the vascular phenotype observed in the context of CKD in a blood pressure independent manner.

keywords : chronic kidney disease, arterial remodeling, protein carbamylation, interleukin-1 beta