Nolwenn Bounaix thesis defenceSous la direction du Dr Vincent Procaccio

The December 13, 2024

Vendredi 13 décembre 2024 | 14h00 | Amphithéâtre ICO.

Drug repositioning of pharmacological molecules in mitochondrial diseases : Impact and mechanism of action.

Abstract :  Mitochondrial diseases (MD) related to a  deficiency in complex I of the respiratory chain  represent 30% of all MDs. They can lead to various  impairments primarily affecting energy-demanding  tissues such as the brain, heart, and muscle. Complex  I consists of 44 subunits, notably including the key  subunit NDUFV1, which is the focus of this study. The  development of mitochondrial medicine is  significantly compromised by the absence of effective  therapies.  Initially, one of the objectives of this work was to gain  a better understanding of the pathologies associated  with NDUFV1 by identifying mutation hotspots within  key domains of this NDUFV1 subunit. In vitro models  utilizing various cellular systems, mutant NDUFV1 cell  lines, and NDUFV1 cardiomyocytes differentiated  from induced pluripotent stem cells were employed to  characterize the variable severity of mitochondrial  dysfunction. A reduction in complex I activity and assembly, disturbances in mitochondrial dynamics,  associated with overproduction of oxidative ROS and  inflammatory phenomena, were demonstrated.  Subsequently, a screening of compounds aimed at  compensating for mitochondrial dysfunction was  conducted using simple organisms, notably a fungal  model,  Podospora anserina, carrying a mutation in the nuo-51A357V gene homologous to NDUFV1. This work led to the selection of two candidate drugs, Alverine and Ebselen. Exposure of NDUFV1 cell models or mutant cardiomyocytes confirmed the efficacy of these compounds. These molecules restored key mitochondrial parameters, including mitochondrial respiration, reduced ROS production, and inflammatory markers—key mechanisms in the disease. The continuation of this study with NDUFV1 mouse model could confirm the efficacy of these compounds and facilitate the establishment of clinical trials for these MDs.

Keywords : Complex I, Mitochondrial disease,NDUFV1, Drug repositionning.

Repositionnement thérapeutique de molécules pharmacologiques dans les maladies mitochondriales : Impact et mécanisme d’action

Résumé : Les maladies mitochondriales (MM) liées à un déficit du complexe I de la chaîne respiratoire représente 30% des MM. Elles peuvent être responsables de nombreuses atteintes touchant principalement les tissus consommateurs d’énergie comme cerveau, cœur et muscle. Le complexe I comporte 44 sous-unités incluant en particulier la sous-unité clé NDUFV1 qui a fait l’objet de cette étude. Le développement d’une médecine mitochondriale est également fortement compromis par l’absence de thérapies efficaces. Dans un 1er temps, un des objectifs de ce travail a été de mieux comprendre les pathologies liées à NDUFV1, avec la mise en évidence des hotspots de mutations au sein de domaines clés de cette sous-unité NDUFV1. Des modèles in vitro à l’aide de différents modèles cellulaires, lignées cellulaires mutantes NDUFV1 mais également à partir de cardiomyocytes NDUFV1 différenciés à partir de cellules souches induites ont permis de caractériser la dysfonction mitochondriale de sévérité variable. Une réduction de l’activité et assemblage du complexe I, une perturbation de la dynamique mitochondriale associée à une surproduction de ROS oxydant et phénomènes inflammatoires ont pu être mis en évidence. Dans un 2e temps, il a été entrepris un criblage de molécules visant à compenser la dysfonction mitochondriale utilisant des organismes simples notamment un modèle champignon Podospora Anserina portant une mutation pour le gène nuo-51A357V homologue de NDUFV1. Ce travail a permis de sélectionner 2 médicaments candidats Alvérine et Ebselen. L’exposition des modèles cellulaires NDUFV1 ou cardiomyocytes mutants a confirmé l’efficacité de ces molécules. Ces molécules ont permis une restauration des principaux paramètres mitochondriaux, incluant respiration mitochondriale, réduction de la production de ROS mais aussi des marqueurs de l’inflammation, mécanismes clefs de la maladie. La poursuite de cette étude avec un nouveau modèle murin NDUFV1 pourrait confirmer l’efficacité de ces molécules et la mise en place d’essais cliniques pour ces MM.

Mots clés : Complexe I, Maladies mitochondriales, NDUFV1, Repositionnement thérapeutique