Soutenance de thèse d'Emmanuel Rineau

The February 16, 2021

Mardi 16 février 2021 10h30.

Caractérisation de l’effet de la carence martiale, indépendamment de l’anémie, sur les fonctions musculaires squelettique et cardiaque

La carence martiale, carence nutritionnelle la plus fréquente dans le monde, est associée à une fatigue musculaire que le traitement martial permet d’améliorer. Chez le patient insuffisant cardiaque, la correction de la carence martiale permet d’améliorer les symptômes et les capacités physiques, même en l’absence d’anémie associée. Cependant les mécanismes expliquant le rôle propre de la carence martiale sur la fonction musculaire, qu’elle soit squelettique ou cardiaque, sont mal connus, en particulier du fait de son association fréquente avec une anémie. L’hypothèse principale est une altération du métabolisme mitochondrial musculaire, le fer étant un constituant essentiel, sous forme de centres Fer-Soufre ou d’hème, des quatre premiers complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale. L’objectif de ce travail de thèse était de vérifier cette hypothèse chez la souris et chez des patients de chirurgie cardiaque.

Pour évaluer le rôle propre du fer, nous avons créé un modèle murin de carence martiale sans anémie au moyen d’une saignée suivie d’un régime pauvre en fer de trois semaines. Dans ce modèle, nous observons une diminution des capacités d’endurance, une diminution de la fonction ventriculaire et une diminution de l’activité du complexe I de la chaîne respiratoire dans des muscles ayant un métabolisme principalement oxydatif, le muscle soléaire et le myocarde.

Après avoir recentré notre recherche sur la fonction myocardique, nous observons que la correction de la carence martiale par du carboxymaltose ferrique permet la normalisation des capacités physiques, de la fonction cardiaque et de l’activité du complexe I dans le cardiomyocyte. Chez l’homme, nous confirmons sur des biopsies myocardiques prélevées lors de chirurgies pour rétrécissement aortique une diminution de l’activité du complexe I de la chaîne respiratoire, même en l’absence de dysfonction systolique ventriculaire gauche préopératoire.

Ces résultats sont des arguments physiopathologiques supplémentaires pour corriger la carence martiale des patients, même en l’absence d’anémie, afin d’améliorer la fonction musculaire squelettique ou cardiaque. Des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier de manière optimale les patients et les situations où le traitement martial est le plus efficace.

Characterization of the effects of iron deficiency, independently of anemia, on skeletal and cardiac muscle functions

Iron deficiency, the most common nutritional deficiency in the world, is responsible for muscle fatigue that iron supplementation can improve. In heart failure patients, iron therapy improves symptoms and physical abilities, even in absence of associated anemia. However, mechanisms explaining the specific role of iron deficiency on skeletal or cardiac muscle functions are poorly understood, in particular because of its frequent association with anemia. The main hypothesis is an alteration of the muscular mitochondrial metabolism, as iron is an essential constituent of iron-sulfur centers and cytochromes of the first four complexes of the mitochondrial respiratory chain. The aim of this work was to verify this hypothesis in a mouse model and in cardiac surgery patients.

To assess the proper role of iron, we created a mouse model of iron deficiency without anemia, using a blood withdrawal followed by a three-week low iron diet. In this model, we observed a decrease in endurance capacity, in ventricular function and in activity of the respiratory chain complex I in muscles with a mainly oxidative metabolism, the soleus muscle and the myocardium.

After having focused our research on myocardial function, we observed that correction of iron deficiency with ferric carboxymaltose allowed the normalization of physical capacities, cardiac function and of the activity of complex I in the cardiomyocyte. In humans, we confirmed on myocardial biopsies taken during aortic stenosis surgeries a decrease in the activity of complex I of the respiratory chain, even in absence of preoperative left ventricular systolic dysfunction.

These results are new pathophysiological arguments for correcting iron deficiency in patients, even in absence of anemia, in order to improve skeletal or cardiac muscle function. Further studies are needed to optimally identify patients and situations where iron therapy would be the most effective.