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MitoVasc : physiopathologie cardiovasculaire et mitochondriale


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    Oussama Bakhta thesis defence

    Oussama Bakhta thesis defence

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    Soutenance de thèse de Mr Oussama Bakhta

    Directeur de thèse : Fabrice PRUNIER

    25 October 2017

    "Métabolites circulants induits par le conditionnement ischémique à distance et mécanismes cardioprotecteurs de la colchicine à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde."

     

    Résumé :

     La reperfusion précoce à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde améliore le pronostic des patients. Elle induit cependant une partie des lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) liées à l’activation de mécanismes métaboliques et inflammatoires. Le conditionnement ischémique à distance (RIC) d’une part et les approches pharmacologiques d’autre part, constituent un espoir dans la prévention des lésions de reperfusion contre lesquelles nous ne disposons pas de traitement validé chez l’homme.

     L’objectif de cette thèse était d’explorer ces stratégies de cardioprotection à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde. Grace à une approche métabolomique, nous avons identifié la kynurénine et glycine comme métabolites associés au RIC sur des plasmas de rats et confirmés dans une cohorte de patients. Nous avons ainsi validé in vivo l’action bénéfique de la kynurénine et de la glycine dans un modèle d’infarctus du myocarde. Nous avons ensuite étudié la modulation de la voie des kynurénines dans la cardioprotection induite par le RIC. Nous avons observé une activation de la voie de synthèse du NAD+ associée à une déacétylation des protéines mitochondriales hépatiques. Dans un dernier travail réalisé in vivo et in vitro, nous avons étudié le rôle cardioprotecteur de la colchicine dans l’I/R et analysé ces effets sur la modulation de l’inflammation et l’activation des voies de survie.

     Mots-clés : Infarctus du myocarde, Voie des kynurénines, NAD+, Métabolomique, Inflammation aigue, Inflammasome, IL-1b, Colchicine, conditionnement ischémique à distance, conditionnement pharmacologique

     

    Abstract :

     The introduction of early reperfusion in the acute phase of myocardial infarction has improved the prognosis of patients. However, it induces irreversible damages called ischemia-reperfusion (I / R) injury followed by myocardial metabolic and inflammatory disorders. Remote ischemic conditioning (RIC) on the one hand and pharmacological approaches on the other hand, constitute a hope in the prevention of reperfusion injury against which we do not have validated treatment in humans.

    The aim of this thesis was to explore cardioprotection strategies in the acute phase of myocardial infarction. Using a metabolomics approach, we identified kynurenine and glycine as RIC-associated metabolites in rat plasmas and confirmed in a cohort of patients. We have also validated in vivo the beneficial effect of kynurenine and glycine in a model of myocardial infarction. We then studied the modulation of the kynurenine pathway in RIC-induced cardioprotection. We observed an activation of the NAD + synthesis pathway associated with deacetylation of hepatic mitochondrial proteins. In a last work carried out in vivo and in vitro, we studied the cardioprotective role of colchicine in I / R and analyzed its immunomodulatory effect and activation of survival pathways.

     Keywords: Myocardial Infarction, Kynurenine Pathway, NAD+, Metabolomics, Acute Inflammation, Inflammasome, IL-1b, Colchicine, Remote Ischemic Conditioning, Pharmacologic Conditioning

    Le 25 octobre, 09h30 | Institut de biologie en santé | CHU d' Angers | salle RDC | 4, rue Larrey | 49933 Angers cedex 9