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MitoVasc : physiopathologie cardiovasculaire et mitochondriale


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    Mariame Selma KANE thesis defence

    Mariame Selma KANE thesis defence

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    Soutenance de Mariame Selma Kane

    Directeur de thèse : Arnaud Chevrollier

    8 June 2016

     RÉSUMÉ

     L’atrophie optique autosomique dominante (ADOA) est une maladie mitochondriale rare. Les cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) et les axones qui forment le nerf optique dégénèrent entraînant une perte visuelle progressive. Cette neuropathie héréditaire est liée aux mutations du gène OPA1. Différentes atteintes du système nerveux central, périphérique et autonome ont été rapportés chez des patients ADOA syndromiques avec des variations de l'âge d'apparition et de la gravité. La protéine mitochondriale OPA1 est impliquée dans la fusion mitochondriale, la constriction des crêtes et la maintenance du génome mitochondrial. La conjonction d’une dynamique mitochondriale perturbée, d’une instabilité l'ADNmt et d’une altération de la phosphorylation oxydative mitochondriale précipiterait la mort des CGRs et autres cellules neuronales. Les fibroblastes de patients ADOA permettent d’étudier la physiopathologie des différentes mutations du gène OPA1. Une caractérisation biochimique et par microscopie fluorescente nous a permis d’isoler des cellules de patients ADOA syndromiques présentant un défaut de couplage mitochondrial et un réseau mitochondrial hyperfragmenté. Nous avons montré une altération de la compaction de l’ADNmt et de la distribution des nucléoïdes. Une étude des voies autophagiques des cellules mutées OPA1 montre une corrélation entre le défaut de couplage et l’activation de la mitophagie. Ces mécanismes physiopathologiques sont en accord avec l’aspect progressif de l’ADOA. La recherche de pistes thérapeutiques nous a permis de mettre en évidence un effet bénéfique d’un inhibiteur spécifique d’une histone-déacétylase, la tubacine, sur le phénotype des cellules mutées OPA1. L’hyper-acétylation des microtubules permet une réversion du phénotype du réseau mitochondrial, une biogénèse mitochondriale et une amélioration du défaut de couplage mitochondrial. 

    Le 8 juin 2016, 14h00 | Institut de biologie en santé |CHU | salle de conférence | 4, rue Larrey | 49933 Angers cedex 9