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MitoVasc : physiopathologie cardiovasculaire et mitochondriale


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    Laura Cellier thesis defence

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    Soutenance de thèse de Mme Laura CELLIER

    Directeur : Fabrice PRUNIER Co-directeur : Delphine MIREBEAU-PRUNIER

    23rd October 2017

    Résumé

    L’infarctus du myocarde (IDM) est une pathologie décrite comme étant "la mort des cellules myocardiques après une ischémie prolongée". Actuellement, la reperfusion est la stratégie la plus efficace pour limiter l’étendue de cette nécrose myocardique et améliorer le pronostic des patients. Cependant, cette reperfusion entraine des lésions secondaires irréversibles que l’on appelle lésions de reperfusion. Pour protéger le coeur de ces lésions de reperfusion, des stratégies sont à l’étude avec notamment la cardioprotection par le conditionnement ischémique à distance. Ce conditionnement consiste à réaliser de courts épisodes d'ischémie-reperfusion (IR) non délétères au niveau d’un organe distant du coeur. La mitochondrie est un acteur central dans la genèse des lésions de reperfusion mais aussi dans les mécanismes de  cardioprotection. Plusieurs études suggèrent que la modulation de la dynamique mitochondriale, regroupant les mécanismes de fission-fusion mitochondriale, pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique pour diminuer les lésions de reperfusion. Dans ce travail nous avons étudié deux modèles de souris transgéniques déficientes soit en protéine de fusion Optic Atrophy 1 (OPA1), soit en protéine de fission Dynamin Related Protein 1 (DRP1). Nous avons montré qu’un déficit partiel en OPA1 était associé à une augmentation des lésions d’IR et à un déséquilibre dans les flux calciques mitochondriaux alors qu’un déficit partiel en DRP1 réduisait les lésions d’IR. Ces données suggèrent qu’une stratégie thérapeutique ciblant la dynamique mitochondriale en faveur d’une fusion pourrait diminuer les lésions d’IR.

     

    Abstract

     

    Myocardial infarction (MI) is defined in pathology as « myocardial cell death due to prolonged ischemia ». Currently, reperfusion is the most effective strategy to limit the extent of this myocardial necrosis and to improve the prognosis of patients. Paradoxically, this reperfusion is the cause of additional irreversible damage, called reperfusion injuries. A strategy that was proven efficient in reducing these injuries is the remote ischemic conditioning (RIC). This strategy consists of applying brief, noninvasive, episodes of ischemia-reperfusion (IR) to an organ or a tissue distant from the ischemic organ, here the heart. Mitochondria play a major role in both reperfusion injuries and cardioprotection mechanisms. Several studies suggest that the modulation of mitochondrial dynamics, which is mitochondrial fission and fusion mechanisms, could be a new therapeutic strategy for reducing reperfusion injuries. In this work, we studied two transgenic mouse models, one model is deficient in Optic Atrophy 1 (OPA1) fusion protein and the other one is deficient in Dynamin Related Protein 1 (DRP1) fission protein. We showed that a partial OPA1 deficiency was associated with an increase in IR injuries and an imbalance in mitochondrial calcium flux, whereas, a partial DRP1 deficiency decreased IR injuries. These data suggest that a therapeutic strategy modulating the mitochondrial dynamics in favor of fusion could reduce IR injuries.

    Le 23 octobre, 14h00 | Institut de biologie en santé | CHU d' Angers | salle RDC | 4, rue Larrey | 49933 Angers cedex 9