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MitoVasc : physiopathologie cardiovasculaire et mitochondriale


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    Emmanuel Guivarc'h thesis defence

    Emmanuel Guivarc'h thesis defence

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    Soutenance de thèse de Mr Emmanuel Guivarc'h

    Directeur de thèse : Daniel Henrion

    8 September 2017

    Abstract: 

     

    Context

    Estrogenic hormones have numerous beneficial effects in the cardiovascular and renal systems but the underlying mechanisms are extensively complex. Estrogen receptor ERα is described as the main effector of the positive actions of estrogens. This receptor acts in the cell using two different pathways. In the nucleus, ERα acts as a transcription factor with genomic effects, through its activating functions AF. At the membrane, it exerts non-genomic effects, called MISS.

    First Study

    In a first study, we have explored the protective mechanism of ERα in hypertension, a main risk factor in cardiovascular diseases. Using genetically modified mice, we have been able to highlight the involvement of AF-2 genomic actions against angiotensin II-induced hypertension. On the other hand, ERα-dependant MISS was not involved in ERα protection. Confirming our hypothesis, we found that AF-2 stimulation with estetrol was sufficient to completely prevent hypertension, thus providing a possible therapeutic perspective.

    Second Study

    In a second project, we have investigated the protective actions of ERα against aging-related cardiovascular and renal alterations. This work is still ongoing but we found that 16 months-old female mice presented no obvious vascular or renal dysfunctions. Those results are surprising considering past published data on the subject. Aging mice lacking ERα-/- did not exhibit any particular alterations either. However, we were able to find that estrogens and ERs were involved in the mitochondria biogenesis in a surprising manner. These results will be further investigated in the future.

    Conclusion

    To conclude, this work has allowed a better understanding of the estrogens receptors actions in the cardiovascular and renal systems

    Résumé :

    Contexte

    Les hormones œstrogéniques ont de nombreux effets protecteurs au niveau cardiovasculaire et rénal mais leurs mécanismes sont très complexes. Le récepteur aux œstrogènes ERα est le principal effecteur des effets bénéfiques de ces hormones. Il possède deux voies d’action. Dans le noyau, il a des effets génomiques via ses fonctions d’activation AF. A la membrane, il a des effets non-génomiques via une signalisation membranaire MISS.

    Première étude

    Dans une première étude, nous avons exploré le mécanisme protecteur d’ERα dans l’hypertension artérielle, un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires. Nous avons mis en évidence le rôle protecteur des effets génomiques d’ERα via sa fonction AF-2 contre l’hypertension. Nous avons également observé que la stimulation de cette fonction par l’Estétrol suffisait à reproduire les effets protecteurs des œstrogènes, ce qui ouvre une perspective thérapeutique potentielle.

    Deuxième étude

    Dans une deuxième partie, nous avons étudié un potentiel effet protecteur d’ERα dans le vieillissement cardiovasculaire et rénal. Cette étude, toujours en cours, a pu mettre en évidence que la souris femelle ne présentait pas d’altération majeure de la fonction vasculaire et rénale. Les résultats obtenus étaient globalement inverses à ce qui est suggéré dans la littérature concernant le vieillissement et la protection œstrogénique. Cette étude a toutefois permis de mettre en évidence que les œstrogènes agissaient sur la biogénèse mitochondriale, d’une manière inattendue. Ces résultats seront approfondis dans de prochaines expériences.

    Conclusion

    En conclusion, ce travail de thèse a permis de mieux cerner l’implication des hormones œstrogéniques et de leur récepteur ERα dans le système cardiovasculaire.

    Mots clés

    Estrogens, ERα, Hypertension, Aging, Estetrol, Angiotensin II, Mitochondria, Kidney.

    Le 8 septembre, 14h00 | Institut de biologie en santé | CHU d' Angers | salle RDC | 4, rue Larrey | 49933 Angers cedex 9